Di quando è nata Sofia ricordo soprattutto la gran confusione che si viveva in quei giorni nella mia famiglia. «Fibrosi cistica? Ne sei sicura?» chiedeva mia madre seduta vicino al telefono. All’inizio si parlò di distrofia muscolare, un’altra malattia rara che in quei momenti confusi passava da una cornetta all’altra. Fino a quando non arrivò la diagnosi definitiva e le parole «fibrosi cistica» – che fino a quel momento avevamo sentito forse qualche volta in televisione – giunsero come una certezza. Ci si chiedeva cosa sarebbe successo da quel momento: esisteva una cura? E se non c’era, quando sarebbe arrivata? Per chi riceve una diagnosi di malattia rara il tempo è decisivo, tra quello passato in attesa di una diagnosi – non sempre certa – a quello in attesa di una cura. In Italia si registrano ogni anno diverse migliaia di nuove diagnosi, che si aggiungono a un bacino di pazienti che si stima essere di quasi 2 milioni. Di questi, sette su dieci sono bambini e bambine. A oggi solo il 5 per cento delle malattie rare dispone di un farmaco su cui i pazienti possono contare.
Tra di loro c’è Sofia, che nel 2021 ha iniziato la terapia con Kaftrio, una combinazione di molecole (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) in grado di modulare l’attività del canale CFTR. Kaftrio non corregge il gene mutato, ma con buoni risultati – almeno nel suo caso – è in grado di migliorare gli esiti degli esami clinici oltre che la vita quotidiana. L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha approvato il suo commercio nell’agosto 2020, ma in Italia la rimborsabilità è arrivata soltanto nel luglio dell’anno successivo. È stato un passo storico per molti dei pazienti con fibrosi cistica, che per la prima volta potevano contare su una cura di questa portata. Inizialmente Kaftrio era approvato soltanto per le mutazioni più comuni, ma a partire dallo scorso gennaio AIFA ha esteso la sua rimborsabilità a tutti i pazienti con fibrosi cistica, includendo circa 1.500 persone che fino a quel momento erano escluse dal trattamento.
Dagli studi clinici alla rimborsabilità estesa, il percorso approvativo di Kaftrio è quello seguito dai farmaci orfani. Per definizione, un farmaco orfano è una molecola sviluppata per la cura delle malattie rare, che in Europa sono definite con la frequenza di meno di 1 paziente su 2.000. L’iter approvativo è normato dal Regolamento CE 847/2000, che stabilisce le condizioni nelle quali una molecola può ricevere lo status di orphan designation da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). La designazione di farmaco orfano non è solo un’etichetta, ma comporta vantaggi concreti, come l’assistenza scientifica nello sviluppo fino a dieci anni di esclusività di mercato. Le tutele mirano a rendere sostenibile l’investimento su terapie destinate a pochi pazienti, e che altrimenti rischierebbero di non essere mai sviluppate.
Al via libera europeo non segue però l’accesso immediato per i pazienti – o almeno, in regime di rimborsabilità. Dopo l’approvazione al commercio, la decisione si sposta sui singoli Paesi, dove normative e tempi non sono uniformi. Secondo l’ultimo studio sull’accesso ai farmaci, condotto da IQVIA e commissionato dall’European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, l’Italia sarebbe uno dei primi paesi in Europa per numero di molecole orfane approvate, posizionandosi soltanto al di sotto della Germania. La grande differenza la fanno i tempi di approvazione. Nel nostro Paese un farmaco orfano viene inserito nelle liste di rimborsabilità circa 15 mesi dopo l’approvazione al commercio da parte di EMA: un tempo 5 volte maggiore dello stato tedesco, dove i pazienti possono accedere al farmaco dopo circa 3 mesi dall’approvazione centrale. Se la Germania garantisce un accesso quasi immediato, l’Italia sceglie un percorso di negoziazione più lungo.
Dal via libera europeo alla determina AIFA: cosa accade in Italia
In Italia, dopo il via libera europeo, il dossier passa all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), che avvia il percorso di valutazione e negoziazione. L’arrivo del dossier nelle mani di AIFA non è automatico, e le decisioni sul commercio spettano agli sponsor. «Dei quindici mesi, soltanto una parte ha a che fare con i tempi di valutazione», spiega Antonio Addis, direttore del Dipartimento di epidemiologia del farmaco del Servizio sanitario regionale Regione Lazio. «Una premessa che non appare nelle valutazioni dei tempi di accesso è che dal momento dell’approvazione a quello in cui i sistemi regolatori statali valutano il rimborso c’è un ulteriore tempo che l’azienda impiega a decidere di andare a presentare il proprio farmaco in un Paese».
Dopo l’arrivo sul mercato nazionale, la molecola viene collocata in classe C non negoziata: è disponibile, ma il costo resta a carico del paziente finché non si conclude la fase negoziale. In alcune situazioni – malattie gravi, assenza di alternative terapeutiche, farmaci particolarmente innovativi – esistono strumenti che consentono un accesso anticipato. La legge 648/1996, per esempio, permette l’erogazione a carico del SSN di medicinali non ancora autorizzati; l’uso compassionevole rende possibile la somministrazione di farmaci ancora in sperimentazione. Si tratta però di percorsi eccezionali, con criteri selettivi e applicazione non sempre omogenea sul territorio. Non sostituiscono la procedura ordinaria di negoziazione e non eliminano le disparità di accesso, che restano legate ai tempi della valutazione e, talvolta, alle risorse disponibili.
Si apre quindi la fase più complessa, oltre che più discussa. La negoziazione si gioca su fattori quali dinamiche di mercato, bisogno terapeutico attuale, presenza o meno di alternative e valore terapeutico aggiunto. I farmaci candidati possono ricevere un giudizio di innovatività, che non necessariamente accelera i tempi di accesso alla rimborsabilità. «Negli anni l’innovatività è diventata il “mal di testa” di chi si occupa di valutazione dei farmaci. Un farmaco può essere giudicato innovativo perché cambia di molto lo stato di salute di un paziente, ma a volte per aspetti che in realtà non lo migliorano più di tanto», commenta Addis. L’innovatività diventa un terreno scivoloso, dove non contano soltanto le caratteristiche terapeutiche del farmaco. «Possiamo trovarci di fronte a molecole totalmente risolutive, ma per poterle somministrare c’è bisogno di costruire organizzazione in termini di competenze.» In altre parole, anche il SSN ha bisogno di tempi di adattamento di personale e strutture. La terapia genica per la SMA di tipo 1 è un esempio. Somministrata in un’unica infusione endovenosa, può modificare in modo significativo il decorso della malattia, soprattutto se utilizzata precocemente; richiede tuttavia centri specializzati e personale formato.
Il peso dell’incertezza
La sperimentazione clinica produce evidenze scientifiche di solidità variabile, che dipendono strettamente anche dal numero di pazienti coinvolti nei trial. Nel caso delle malattie rare, per definizione, i pazienti sono pochi e gli studi risultano più complessi; l’incertezza non è soltanto un aspetto connaturato al metodo scientifico, ma diventa un elemento valutativo centrale. La cautela diventa quindi un imperativo. «Quel che si perde non è tempo inutile, non si mettono timbri o si vidimano delle carte, ma ci sono delle cose che vanno capite. E la precauzione sta nel fatto che non basta sapere che una cosa ha funzionato sul singolo», continua Addis. Nel contesto delle malattie rare, la valutazione regolatoria non è una formalità burocratica, ma un processo che richiede tempo, approfondimenti e talvolta studi confermativi per ridurre l’incertezza. Anche perché, una volta che un farmaco entra nella pratica clinica, diventa complesso tornare indietro.
Addis parla del caso Ataluren, farmaco per la distrofia muscolare di Duchenne che ha ricevuto l’autorizzazione al commercio nel maggio 2014 con autorizzazione condizionata da parte dell’EMA. Successivamente, a seguito della valutazione di uno studio post-autorizzativo, nel 2023 il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha avviato una nuova analisi delle evidenze disponibili e nel 2025 la Commissione Europea ha deciso di non rinnovare l’autorizzazione all’immissione in commercio, dopo «una rivalutazione completa dei benefici e dei rischi che non ha confermato l’efficacia del medicinale». In Italia il farmaco è ancora incluso nelle liste di rimborsabilità di fascia H e, come riportato da una determina della Gazzetta Ufficiale, è stato disposto il suo utilizzo come misura di continuità terapeutica per i pazienti già in trattamento. In questo contesto si inserisce l’osservazione di Addis: «Nonostante le evidenze emerse, il SSN continua a rimborsarlo. E stiamo parlando di farmaci che costano sui 300.000 euro all’anno».
Nel modello tedesco l’accesso è immediato, la valutazione è successiva
Se il caso Ataluren mostra quanto sia complesso per il sistema italiano tornare sui propri passi, il confronto con la Germania rivela un modo diverso di distribuzione del rischio. In Germania, dopo l’autorizzazione europea, il farmaco entra subito sul mercato come rimborsabile e i pazienti possono accedervi. La valutazione economica e comparativa arriva dopo.
Il sistema tedesco affida questa fase all’Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen e al Gemeinsamer Bundesausschuss, che si occupano di Health Technology Assessment (HTA). Dopo che il farmaco è già sul mercato, sono questi organismi a stabilire quale sia il reale beneficio terapeutico della molecola e a rinegoziarne il prezzo. Procedura che può durare anche due anni e, se il prezzo finale concordato risulta inferiore a quello iniziale, l’azienda è tenuta a restituire la differenza. È un meccanismo che consente un accesso rapido ma che espone il sistema a possibili contenziosi, oltre che a una fase iniziale di maggiore incertezza sulla spesa.
«È un sistema più flessibile, ma che non può essere applicato alle nostre dimensioni», osserva Addis, sottolineando come la Germania sia un Paese economicamente più ricco. In Italia una funzione analoga è svolta da AIFA, ma prima dell’ingresso pieno in rimborsabilità. Spostare “a valle” le attività di HTA, come avviene nel Paese tedesco, significherebbe investire in un’agenzia dedicata alla valutazione di impatto sanitario e alla negoziazione che oggi, in Italia, non c’è.
In poche parole, il risultato è quindi un diverso equilibrio tra velocità e controllo: dove la Germania anticipa l’accesso e regola il prezzo dopo, assumendosi un’iniziale esposizione economica, l’Italia concentra la valutazione prima, accettando tempi più lunghi ma con minore reversibilità. È una scelta su quando e quanto rischio pubblico si è disposti a correre – e su quali strumenti un sistema sanitario può permettersi, realisticamente.
Un ringraziamento alla dottoressa Domenica Taruscio, già Direttrice del Centro Nazionale Malattie Rare (Istituto Superiore di Sanità), e al dottor Giuseppe Traversa, per il loro prezioso contributo alla stesura di questo articolo
