Il 19 agosto 2026 Merck e Moderna hanno annunciato che un vaccino terapeutico a mRNA per il melanoma ha superato con successo la fase 3 dello studio clinico INTerpath-001, condotto su oltre 1.100 pazienti con melanoma ad alto rischio.  La notizia ha avuto un’eco immediata. Ripresa da riviste scientifiche di settore e testate generaliste in tutto il mondo, ha coinciso anche con un balzo in borsa per Moderna.

Ne abbiamo parlato con Paolo Ascierto, professore ordinario di Oncologia all’Università Federico II di Napoli e direttore del Dipartimento Melanoma, Immunoterapia e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Pascale di Napoli, nonché coordinatore dello studio per l’Italia e membro dello steering committee internazionale. Gli abbiamo chiesto di guidarci attraverso i dati, i limiti ancora aperti e il significato di questo momento.

Per iniziare, prima ancora dei tecnicismi, vorrei che aiutasse chi legge a orientarsi. Quando si parla di “vaccino a mRNA contro il melanoma”, il primo equivoco è pensare a qualcosa che si fa da sani, come contro un virus. Può spiegarci cos’è davvero questo trattamento (e cosa non è)?

È importante chiarire subito che non stiamo parlando di un vaccino che previene la comparsa del melanoma in una persona sana. È un vaccino terapeutico, destinato a pazienti che hanno già avuto un melanoma che è stato completamente asportato chirurgicamente. Quindi, al momento del trattamento, non abbiamo una malattia macroscopicamente visibile, ma sappiamo che possono essere rimaste nell’organismo cellule tumorali microscopiche capaci di provocare una recidiva o una metastasi. È proprio contro questa possibile malattia residua che interveniamo.
Lo chiamiamo comunque vaccino perché il principio immunologico è quello della vaccinazione: presentare degli antigeni al sistema immunitario affinché sviluppi una risposta specifica contro di essi e una memoria immunologica. La differenza quindi è il bersaglio. In un vaccino contro una malattia infettiva presentiamo antigeni di un agente patogeno; qui presentiamo antigeni derivati dal tumore.

In una sua intervista rilasciata per l’Università di Napoli Federico II ha usato un’espressione forte: “nuova era dell’oncologia”. Cosa rende questo momento diverso da altri annunci importanti che ha visto in tanti anni di carriera?

Uso questa espressione con una certa cautela, perché in oncologia abbiamo visto molte terapie estremamente promettenti non confermare poi le aspettative.
Io appartengo a una generazione che ci ha creduto per molti anni. Abbiamo sperimentato vaccini contro il melanoma quando avevamo pochissime possibilità terapeutiche e abbiamo vissuto anche grandi delusioni, con studi di fase 3 negativi. Ma quei fallimenti ci hanno insegnato moltissimo sulla complessità della risposta immunitaria antitumorale.

Poi è arrivata la prima vera rivoluzione: i checkpoint inhibitors. Abbiamo capito che il sistema immunitario spesso riconosce il tumore, ma viene frenato da meccanismi che il tumore stesso sfrutta per sfuggire alla risposta immune. Oggi potremmo trovarci davanti a una seconda rivoluzione dentro la prima. Perché non ci limitiamo più a togliere i freni a una risposta immunitaria già esistente ma cerchiamo di intervenire più a monte.

La seconda ragione per cui questo momento è diverso è metodologica. Non abbiamo più soltanto un segnale interessante proveniente da studi iniziali. I dati completi devono ancora essere presentati, ma il salto qualitativo è evidente: per la prima volta il principio di una vaccinazione terapeutica personalizzata a mRNA supera la verifica di una fase 3 nel melanoma. Per questo parlo di nuova era. 

Perché costruire una terapia “su misura” per ognuno fa così tanta differenza?

Perché non esistono due tumori perfettamente uguali, anche quando hanno la stessa diagnosi istologica e lo stesso stadio. Ogni melanoma accumula nel corso della sua evoluzione un proprio insieme di mutazioni somatiche e alcune di queste possono generare proteine alterate che il sistema immunitario non riconosce come “self”: i neoantigeni. Questi sono bersagli particolarmente interessanti perché sono presenti nelle cellule tumorali ma non, almeno idealmente, nei tessuti normali. Possono quindi permetterci di indirizzare la risposta T-cellulare in maniera estremamente specifica contro il tumore.

Tuttavia, non dobbiamo trasformare la personalizzazione in un dogma. Oggi sappiamo che questa strategia personalizzata è biologicamente molto sofisticata e che, associata all’anti-PD-1 (una classe di farmaci immunoterapici inibitori del checkpoint immunitario), ha prodotto un risultato positivo in fase 3. Non sappiamo però ancora quanto del beneficio dipenda specificamente dal fatto che il vaccino sia personalizzato.

Cosa ci dicono, con precisione, i risultati della fase 3 dello studio?

Al momento dobbiamo distinguere tra ciò che sappiamo e ciò che ancora non è stato reso pubblico. Moderna e MSD hanno annunciato che lo studio di fase 3 INTerpath-001 ha raggiunto entrambi gli endpoint principali previsti dall’analisi: recurrence-free survival e distant metastasis-free survival (per chi ci legge spieghiamo che la prima, RFS, è la sopravvivenza libera da recidiva, ovvero il tempo che passa, dopo l’intervento chirurgico, senza che il melanoma ricompaia; mentre la seconda, DMFS, è la sopravvivenza libera da metastasi a distanza, cioè il tempo che passa senza che compaiano metastasi in organi lontani dalla sede originaria del melanoma).

Quello che ancora non conosciamo sono i numeri: hazard ratio, intervalli di confidenza, curve di sopravvivenza, risultati nei diversi sottogruppi e dati completi di sicurezza. Quindi sappiamo che lo studio è positivo, ma dobbiamo attendere la presentazione completa per stabilire l’entità reale del beneficio.

Questa sua risposta mi permette di approfondire un dettaglio che dice qualcosa anche sul modo in cui la scienza arriva al pubblico. Infatti, i risultati di fase 3 sono stati resi noti attraverso un comunicato stampa aziendale con un immediato riflesso in borsa per Moderna. Come giudica, da ricercatore, questo modo di comunicare dati clinici di questa portata? E a che punto è la pubblicazione dei dati completi su una rivista scientifica?

È importante distinguere due piani. Per un’azienda quotata è normale, e in determinate circostanze necessario, comunicare tempestivamente un risultato di fase 3 rilevante. Ma un comunicato stampa non è una pubblicazione scientifica e non può sostituirla.

I dati completi saranno presentati alla comunità scientifica e successivamente pubblicati attraverso il normale processo di peer review. Fino ad allora credo sia corretto essere entusiasti del risultato, ma altrettanto corretto mantenere la prudenza che la scienza richiede.

Quali sono i limiti più importanti di questo approccio terapeutico oggi – tecnici, produttivi, di accesso? Cosa comportano i tempi di produzione personalizzata e quali sfide pone la sostenibilità su larga scala?

Il principale limite è paradossalmente legato proprio al suo punto di forza: la personalizzazione. Per ogni paziente dobbiamo disporre di tessuto tumorale adeguato, sequenziare il tumore e il tessuto normale, identificare le mutazioni, predire e selezionare i neoantigeni più immunogenici e infine produrre un vaccino specifico secondo standard farmaceutici. Tutto questo richiede tempo, infrastrutture, una logistica molto efficiente e inevitabilmente costi maggiori rispetto a un farmaco standardizzato.

Qui si apre anche una domanda scientifica che considero molto interessante: quanto è indispensabile la personalizzazione per ottenere un priming efficace? Vaccini a mRNA “fissi”, costruiti contro antigeni condivisi da molti pazienti, potrebbero essere prodotti in anticipo, immediatamente disponibili e avere costi significativamente inferiori.

Non sappiamo ancora se possano ottenere un priming comparabile a quello di un vaccino personalizzato. Sarà una delle domande della ricerca futura. Se la risposta fosse positiva, i vantaggi in termini di scalabilità, tempi, costi e accessibilità sarebbero enormi.

A che punto siamo con le autorizzazioni regolatorie? Cosa manca prima che diventi accessibile fuori dagli studi clinici, e chi potrà beneficiarne in Italia?

Il risultato positivo della fase 3 è il presupposto fondamentale, ma non equivale ancora all’approvazione. I dati completi dovranno essere presentati e poi sottoposti alle autorità regolatorie: in Europa all’EMA e successivamente, per gli aspetti di prezzo e rimborsabilità in Italia, all’AIFA.

Se il percorso sarà positivo, l’indicazione iniziale dovrebbe riflettere la popolazione studiata in INTerpath-001: pazienti con melanoma cutaneo ad alto rischio completamente resecato, quindi senza malattia macroscopicamente evidente ma con una probabilità significativa di recidiva.

È prematuro indicare una data precisa. Il 2027 può rappresentare una prospettiva possibile se il percorso regolatorio procederà rapidamente, ma saranno EMA e poi AIFA a definirne concretamente tempi e modalità di accesso.

Pensando al futuro, sempre nell’intervista sopra citata, lei ha parlato di un meccanismo “traslabile” ad altri tumori come polmone, rene, vescica, pancreas. Su quali fronti è più ottimista, e perché il melanoma è stato il terreno di partenza ideale?

Il melanoma è stato un terreno ideale perché è un tumore con un elevato carico mutazionale, quindi potenzialmente ricco di neoantigeni, ed è una malattia nella quale sappiamo già che il sistema immunitario può esercitare un controllo molto potente.

La traslabilità del principio ad altri tumori è concreta, e programmi clinici sono già in corso, in particolare nel polmone, nel rene e nella vescica. 

Il pancreas rappresenta invece una sfida diversa e probabilmente più difficile. Non basta avere antigeni riconoscibili: i linfociti devono riuscire a raggiungere il tumore e rimanere funzionali al suo interno. Nel carcinoma pancreatico il microambiente tumorale è particolarmente immunosoppressivo e costituisce una barriera importante alla risposta immune.

Per questo non credo esisterà una soluzione identica per tutti i tumori. Dovremo capire, malattia per malattia, dove si interrompe il ciclo della risposta immunitaria.

Ora usciamo un attimo dai numeri. Lei è stato il primo in Italia a somministrare questo trattamento. Cosa si ricorda di quel momento dal punto di vista clinico, ma anche personale?

Ricordo soprattutto l’emozione del gennaio 2024, quando al Pascale abbiamo trattato il primo paziente italiano dello studio. Avevamo la sensazione di partecipare a qualcosa che avrebbe potuto rappresentare un passaggio importante nella storia dell’immunoterapia, pur senza sapere naturalmente quale sarebbe stato il risultato dello studio.

E c’è una particolarità: essendo INTerpath-001 uno studio in doppio cieco, né noi né il paziente sapevamo se stessimo somministrando il vaccino personalizzato o il placebo. È una condizione particolare per un medico: vorresti sapere che cosa stai dando al tuo paziente, ma come ricercatore sai che proprio quel rigore è necessario per ottenere una risposta scientificamente affidabile.

Oggi sapere che lo studio ha raggiunto i suoi obiettivi rende quel momento ancora più significativo.

E aggiungerei un aspetto di cui sono particolarmente orgoglioso: l’Italia ha contribuito in maniera molto importante alla sperimentazione, con circa 200 degli oltre 1.100 pazienti arruolati nei cinque centri italiani coinvolti. È una dimostrazione concreta della qualità della ricerca clinica oncologica del nostro Paese.

Come e se cambia, secondo lei, la relazione medico-paziente quando la terapia stessa nasce dall’identità biologica unica di quella persona?

La medicina personalizzata modifica anche il modo in cui raccontiamo la terapia al paziente. Non diciamo più soltanto: «Questo è il trattamento che utilizziamo per il melanoma», ma possiamo arrivare a dire: «Abbiamo studiato il suo tumore e stiamo costruendo una parte della terapia sulle sue caratteristiche specifiche».
Questo rafforza certamente il concetto di unicità del paziente, ma comporta anche una responsabilità: personalizzato non significa infallibile.

Credo quindi che il rapporto medico-paziente diventi ancora più importante. Più sofisticata diventa la tecnologia, maggiore deve essere la nostra capacità di spiegare che cosa sappiamo, che cosa non sappiamo e quali sono realisticamente le aspettative. La medicina può diventare sempre più tecnologica, ma non deve diventare meno umana.

Per chiudere, torniamo alla “nuova era dell’oncologia” di cui parlava all’inizio: tra dieci anni, cosa vorrebbe che si dicesse di questo momento?

Vorrei che tra dieci anni potessimo guardare a questo momento non semplicemente come all’approvazione di un nuovo trattamento, ma come al momento in cui abbiamo capito come utilizzare meglio il sistema immunitario contro il cancro.

La storia dei vaccini terapeutici, infatti, non comincia con l’mRNA. Viene da molto lontano. Io ricordo gli anni di Donald Morton e del Canvaxin, quando avevamo pochissime terapie efficaci contro il melanoma; eppure, c’era chi credeva fortemente nella possibilità di educare il sistema immunitario a combatterlo. Anche Napoli, grazie a Nicola Mozzillo, mentore e fraterno amico, ebbe un ruolo importante in quella sperimentazione. Lo studio alla fine fu negativo, e in quel momento fu una grande delusione.

Penso anche al mio amico e maestro Giorgio Parmiani, che ha dedicato una parte fondamentale della sua attività scientifica agli antigeni tumorali e ai vaccini terapeutici quando l’immunoterapia aveva ancora pochissimi risultati clinici da mostrare.

A distanza di anni comprendiamo che quegli studi negativi non sono stati inutili. Ci hanno insegnato come il tumore interagisce con il sistema immunitario, quali sono i limiti della vaccinazione e quanto sia importante non soltanto generare una risposta immune, ma permetterle di funzionare nel microambiente tumorale.

Quindi, tra dieci anni, mi piacerebbe poter dire che INTerpath-001 non è stato semplicemente lo studio positivo di un vaccino, ma una delle dimostrazioni che il paradigma stava cambiando: non soltanto togliere i freni al sistema immunitario, ma costruire meglio la risposta da liberare.

E mi piacerebbe anche ricordare che quel risultato non è nato improvvisamente. La scienza procede anche attraverso i fallimenti. Le intuizioni di Morton, Mozzillo, Parmiani e di tanti altri ricercatori hanno contribuito a costruire le fondamenta sulle quali poggiano i risultati di oggi.