Sono passati sei anni dall’inizio della pandemia da Sars-CoV-2 e negli ultimi cinque più di 100 milioni di dosi di vaccini sono state somministrate, in una campagna di immunizzazione mondiale che non ha precedenti per dimensioni e tempistica.

La pandemia si è esaurita, la gravità dei quadri clinici dovuta alle infezioni si è fortemente attenuata (soprattutto grazie all’immunità indotta dalle vaccinazioni) e nuovi tasselli di conoscenze scientifiche si aggiungono a quanto già acquisito in corsa. 

A bocce ferme, tra le altre cose, si continuano a studiare gli effetti indesiderati delle vaccinazioni che, messe alla prova sui grandissimi numeri, hanno evidenziato l’insorgenza di rari eventi non riscontrati nelle sperimentazioni cliniche controllate pre-autorizzazione. In particolare è stato osservato un incremento del rischio di insorgenza di miocardite o pericardite (18-30 casi per milione di dosi) nel giro di una settimana dopo la seconda dose di vaccinazioni con vaccini a mRNA e sembra anche Novavax soprattutto tra gli adolescenti e i giovani uomini.

Il rischio di complicazioni cardiache, tuttavia, è presente anche dopo l’acquisizione dell’infezione naturale da Sars-CoV-2 in un rapporto tra le 10 e le 15 volte maggiore rispetto alla vaccinazione, quindi l’eziologia degli eventi descritti non è stata accertata e sono state formulate diverse ipotesi. L’osservazione di complicazioni cardiache tra i vaccinati ha fatto sorgere il dubbio che alcuni casi possano essere sfuggiti alla rilevazione perché non diagnosticati e magari proprio perché più severi e caratterizzati da morte improvvisa.

Recentemente è stato pubblicato uno studio di popolazione canadese che, con un disegno di tipo caso-controllo, ha saggiato tra il 1 aprile 2021 e il 30 giugno 2023, la presenza di un’associazione tra morti cardiache improvvise, fuori dall’ospedale o nel giro di 24 ore dal ricovero (con diagnosi finale di arresto cardiaco e nessun’ altra evidente causa) e la vaccinazione (qualsiasi dose) contro Covid-19, in persone apparentemente sane di età tra i 12 e i 50 anni.

Lo studio merita di essere considerato, non solo per l’argomento rilevante, ma anche per gli aspetti organizzativi e metodologici. 

La forza dei grandi numeri

La popolazione di partenza erano le 14.664.193 persone in vita il 1 aprile 2021 e registrate nella banca dati degli assistiti della provincia dell’Ontario, a copertura universale.  Per studiare morti cardiache improvvise questa popolazione è stata selezionata applicando numerosi criteri di esclusione come la presenza di registrazioni incomplete, la non residenza nello Stato, l’età, la presenza di patologie predisponenti a complicanze cardiache tra cui anche le malattie mentali. Non sono state escluse comuni comorbidità come ipertensione, asma, ansia o problemi dell’umore.

L’eligibilità delle persone è stata verificata mediante l’incrocio di diverse banche dati in cui le informazioni individuali ricostruibili dal codice univoco personale sono state analizzate presso l’istituto di ricerca ICES, che ha l’autorizzazione a utilizzare anche senza consenso individuale i dati dei pazienti ai fini di valutazione e miglioramento del servizio sanitario.

Dopo la selezione secondo i criteri di esclusione (la pubblicazione riporta un diagramma completo con i numeri e i motivi di esclusione) la popolazione in studio includeva 6.365.451 persone di cui 4.963 (di età mediana di 36 anni e 74% uomini) decedute e rispondenti alla definizione di caso di morte improvvisa.  Circa il 90% dei casi identificati (tutti con la diagnosi finale di arresto cardiaco) è deceduto prima del ricovero ospedaliero e il restante 10% nel giro delle 24 ore dall’ammissione al Pronto Soccorso o dal ricovero. Per la maggior parte dei casi deceduti fuori dall’ospedale non è stato possibile accertare la presenza di eventuali co-morbidità non registrate.

Il 97% dei casi è stato incluso nell’analisi primaria. Per ogni caso sono stati selezionati 5 controlli (in totale 24.030 persone) dalla banca dati degli assistiti, appaiati per età, sesso, regione di residenza e quintile di reddito del quartiere di residenza.

La pregressa vaccinazione (quasi completamente con vaccini a mRNA) è stata accertata dalla banca dati unica per tutto l’Ontario, che registra tutte le vaccinazioni somministrate ai residenti, escludendo quindi le distorsioni dovute a ricordi selettivi dell’esposizione tra casi e controlli.  

Dato che anche l’infezione naturale da Sars-CoV-2  è associata a complicazioni cardiache e che la presenza dell’infezione può avere interferito con l’effettuazione della vaccinazione, l’analisi, effettuata con regressione logistica condizionale, ha tenuto conto delle diagnosi di infezione nei 90 giorni prima del decesso del caso indice, e di altri diversi potenziali fattori di confondimento quali il numero di test Pcr per Sars-CoV-2 prima dei 90 giorni precedenti il decesso, l’effettuazione della vaccinazione contro l’influenza nell’anno prima del decesso (come indicatore di adesione e riferimento al servizio sanitario) e la presenza di comuni comorbidità come ipertensione, asma, ansia o problemi dell’umore. 

Criteri stringenti, risultati importanti

La morte improvvisa da arresto cardiaco è risultata associata positivamente con un test Pcr positivo per  Sars-CoV-2 nei 90 giorni prima del decesso con OR di 2.36 95%CI [1.84,3.02]; p < 0.001, mentre un test positivo prima dei 90 giorni è risultato associato al decesso con un minore OR = 0.83; 95%CI [0.72,0.95]; p = 0.006). I valori OR erano incrementati in presenza di asma OR = 1.26; 95%CI [1.16,1.36]; p < 0.001), ipertensione OR = 1.70; 95%CI [1.50,1.92]; p < 0.001), e disturbi di ansia o dell’umore OR = 3.46; 95%CI [2.94,4.07]; p < 0.001).

Avere ricevuto un vaccino mRNA COVID-19 è risultato associato negativamente al decesso con un OR = 0.57 (95%CI [0.53,0.62]; p < 0.001). Avere effettuato la vaccinazione nelle 6 settimane prima del decesso è anche risultato protettivo con OR = 0.63; 95%CI [0.55,0.72]; p < 0.001). Le persone che avevano ricevuto due dosi di vaccino avevano un’associazione negativa con il decesso con OR = 0.53; 95%CI [0.49,0.57]; p < 0.001), mentre avere ricevuto una sola dose è risultato associato con un OR = 0.88; 95%CI [0.76,1.01]; p = 0.071) al limite della significatività statistica.

Dato che persino la randomizzazione non può garantire una completa comparabilità per fattori di confondimento (anche ignoti) tra casi e controlli, gli autori, su richiesta della rivista, hanno analizzato i dati con un approccio Self Case Control, in cui i casi sono i controlli di sé stessi, e si valuta se gli eventi (decesso) si addensano in prossimità dell’esposizione (vaccinazione). Questo approccio è stato spesso utilizzato per studi sulla sicurezza dei vaccini in cui la confrontabilità di partenza tra vaccinati e non vaccinati è discutibile e quando la quasi totalità della popolazione è vaccinata. L’analisi post-hoc effettuata ha confermato i risultati.

Nel bilanciamento rischio-beneficio, vince il beneficio

Insomma, i risultati confutano l’ipotesi che la vaccinazione contro Sars-CoV-2 comporti un rischio aggiuntivo di morte improvvisa per persone apparentemente sane di età tra 12 e 50 anni e rappresenta un altro tassello nella valutazione della sicurezza delle vaccinazioni (soprattutto con vaccini a mRNA) contro Sars-CoV-2, andando ad affiancarsi a risultati simili di diversi altri studi (anche italiani).

Il disegno dello studio canadese è molto solido: 5 controlli per ogni caso è il numero oltre il quale non c’è un effettivo guadagno di potenza e la raccolta delle informazioni mediante le banche dati ordinarie limita le distorsioni tra casi e controlli considerate un punto critico degli studi retrospettivi.  

Gli studi epidemiologici non possono dimostrare l’assenza di un rischio di patologia dopo un’esposizione, ma studi di grandi dimensioni, come questo, possono fornire una ragionevole fiducia che se un rischio esiste le sue dimensioni sono molto piccole e può essere accettabile se messo a confronto con i benefici dell’esposizione. Quando una vaccinazione viene fortemente raccomandata e gran parte della popolazione aderisce alla raccomandazione non è possibile, né etico utilizzare studi sperimentali controllati randomizzati (RCT) che recentemente vengono invocati come unica fonte di evidenze attendibili, prendendo a pretesto il rigore delle regole con cui vengono impostati e condotti. 

È invece fondamentale valutare l’effetto (sia in senso positivo di contrasto alla malattia prevenibile che di effetti indesiderati) di vaccinazioni offerte su larga scala nella popolazione generale. 

È da invidiare l’approccio pragmatico canadese che permette a una istituzione di lavorare con dati individuali per scopi di valutazione e miglioramento del servizio sanitario, senza il ginepraio delle norme sulla confidenzialità dei dati che in Italia spesso paralizzano molte iniziative, come ad esempio le sorveglianze speciali di alcune infezioni.